MOLEKULARGENETIK
Während GIST bis zum Jahr 2000 veschiedenen Weichteilsarkomen zugeordnet wurde, gilt er heute als eigene Entität.
Ausgangspunkt sind die interstitiellen Zellen von Cajal, kleine Zellen, die um die Nervenzell-Aggregate herum in der äußeren Wand des Verdauungstraktes angeordnet als Schrittmacherzellen für die Peristaltik verantwortlich sind.
Zwei Kriterien entscheiden, ob ein Weichteiltumor als GIST klassifiziert: Lokalisation und der Nachweis von c-Kit (CD117). Von prognostischer und prädiktiver Bedeutung ist vor allem der Nachweis einer c-kit Mutation, der bei 80%-85% objektivierbar ist. Bei 5%-10% findet sich zudem eine Mutation im Platelet derived growth factor Rezeptor alpha (PDGFRA).
Sogenannte Wild-Typ Patienten weisen dagegen keine Mutation in einem der beiden Wachstumsfaktorrezeptoren auf (10%).
Die Lokalisation der Mutation innerhalb der proteincodierenden Einheiten (Exons) ist ebenso von Bedeutung. Dabei dominieren im Fall von c-kit Mutationen im Exon 11 (70%), gefolgt von Mutationen im Exon 9 (11%) und Exon 13 (0,9%), wogegen Im Fall von PDGFRA Mutationen im Exon 18 dominieren. Die pathogenetische Bedeutung von c-Kit und PDGFRA liegt vor allem in der Eigenschaft ihrer Tyrosinkinaseaktivität. Durch Übertragung einer Phosphatgruppe auf eine Vielzahl nachgeschalteter intrazellulärer Proteine erfolgt demnach eine Aktivierung unterschiedlicher Signalübertragungswege, welche die Wachstumsregulation der Zelle beeinflussen. Das gemeinsame Endprodukt der durch autonome Signalübertragung zahlreich beeinträchtigten intrazellulären Regulationsprozesse stellt schließlich die maligne Transformation der Zelle dar
Literatur
- Antonescu CR: Gastrointestinal stromal tumor (GIST) pathogenesis, familial GIST, and animal models; Semin Diagn Pathol 2006; 23 (2): 63-9
- Corless CL, Fletcher JA, Heinrich MC: Biology of gastrointestinal stromal tumors; J Clin Oncol 2004; 22 (18): 3813-25
Fletcher: Diagnostic Histopathology of Tumors 3rd edition, 2007, Churchill Livingstone Elsevier, S. 356-9 - Hirota S, Isozaki K: Pathology of gastrointestinal stromal tumors; Pathol Int 2006; 56 (1): 1-9
- Lasota J, Jasinski M, Sarlomo-Rikala M, Miettinen M.: Mutations in exon 11 of c-Kit occur preferentially in malignant versus benign gastrointestinal stromal tumors and do not occur in leiomyomas or leiomyosarcomas, Am J Pathol. 1999 Jan;154(1):53-60
- Lasota J, Wozniak A, Sarlomo-Rikala M, Rys J, Kordek R, Nassar A, Sobin LH, Miettinen M.: Mutations in exons 9 and 13 of KIT gene are rare events in gastrointestinal stromal tumors. A study of 200 cases, Am J Pathol. 2000 Oct;157(4):1091-5
Miettinen et al.: Evaluation of malignancy and prognosis of gastrointestinal stromal tumors: a review. Hum Pathol. 2002;33(5):478-83 - Miettinen & Lasota: Gastrointestinal stromal tumors; review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med 2006, 130:1466-1478
- Zheng et al: Analysis of mutation and expression of c-kit and PDGFR-alpha gene in
gastrointestinal stromal tumor. Hepatogastroenterology. 2007;54(80):2285-90