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SYSTEMISCHE THERAPIE

In Analogie zur lokalen Strahlentherapie gelten GIST´s im Allgemeinen als Chemotherapie-resistent. Die Ansprechraten liegen üblicherweise <5%.

Der Stellenwert sog. Tyrosinkinaseinhibitoren liegt vor allem darin, dass durch ihre Bindung an die Aktivierungsstelle der Tyrosinkinase des c-Kit Rezeptors die autonome Signalübertragung auf nachgeschaltete intrazelluäre Regulationsprozesse unterbunden und somit das Wachstum verhindert wird.

Mit der Entwicklung von Imatinib (Glivec®), dem Prototyp einer „targeted“ Therapie gelang schließlich der therapeutische Durchbruch bei GIST. Erste Ergebnisse anhand von Phase II Studien bestätigten die Wirksamkeit von Imatinib. In der Studie B2222, bei der 73 Patienten mit fortgeschrittenem GIST Imatinib in Standarddosierung (400mg täglich) erhielten, konnte bei 69% der Patienten eine partielle Remission nach den RECIST Kriterien erzielt werden. Eine klinische Tumorkontrolle (PR + SD) wurde dagegen bei 82% der Patienten erreicht. Das mediane Überleben betrug 58 Monate. Dieses Ergebnis wurde auch nicht durch die initiale Gabe von 600mg Imatinib verbessert. Auf Grundlage dieser Daten wurde Imatinib zur Behandlung von Patienten mit inoperablem GIST als Primärtherapie zugelassen. Anhand des Vergleichs der erzielten Ansprechraten und dem jeweilig vorliegenden Mutationsstatus konnte zudem gezeigt werden, daß die mediane Überlebensdauer bei Patienten mit einer Exon 11 Mutation am günstigsten war (63 Monate), gefolgt von Exon 9 Mutation (44 Monate) und Wildtyp (8 Monate).

Die Frage, inwieweit durch Dosisverdopplung (800mg täglich) das progressionsfreie Überleben bzw. Gesamtüberleben gegenüber der Standarddosierung (400mg) verbessert werden  kann, war Gegenstand zweier großer internationaler randomisierter Studien. In der US-amerikanischen/kanadische Studie (S0033) wurde das Gesamtüberleben als primärer Studienendpunkt gewählt, während in der europäisch/australischen/asiatischen Studie (EORTC 62005) das progressionsfreie Überleben als primärer Endpunkt gewählt wurde. Letzterer konnte in einer ersten Analyse zugunsten der dosisintensivierten Gabe (800mg) bestätigt werden. Der Unterschied betrug zu diesem Zeitpunkt fünf Monate. In einer zweiten Auswertung konnte das Ergebnis nach längerer Verlaufsbeobachtung allerdings nicht mehr bestätigt werden. Ebenso wurde der primäre Studienendpunkt in der S0033 Studie verfehlt. In einer vorweg geplanten Metaanalyse der beiden Studien (MetaGIST) wurden die Daten in weiterer Folge evaluiert. Das Ergebnis dieser Auswertung bestätigte einen zwar marginalen, allerdings statistisch signifikanten dreimonatigen Unterschied zugunsten der dosisintensivierten (800mg) Gabe in Hinblick auf das progressionsfreie Überleben. Im Gesamtüberleben bestand kein Unterschied. In einer Subgruppenanalyse zeigte sich, dass vor allem Patienten mit Exon 9 Mutation von der dosisintensivierten Gabe profitierten (400mg vs 800mg = 6 vs 19 Monate; p=0,017), während dieser Stellenwert für Patienten mit Exon 11 Mutation nicht gegeben war. 
Interessanterweise wiesen Frauen hinsichtlich PFS und OS eine signifikant bessere Prognose im Vergleich zu Männern auf. Ebenso konnte im Rahmen dieser Studien gezeigt werden, daß eine sequentielle Dosissteigerung nach Versagen von Imatinib in Standarddosierung bei ungefähr 3% der Patienten zu einem objektiven Therapieansprechen führt, während bei rund einem Drittel der Patienten eine Tumorstabilisierung erzielt wurde. Im Zuge der Entwicklung neuer Tyrosinkinaseinhibitoren stellt sich unter dem Aspekt der Verträglichkeit die Frage, inwieweit der Imatinib-Dosissteigerung im Vergleich zur Therapieumstellung auf einen sekundären Tyrosinkinaseinhibitor (z.B. Sunitinib, Sutent®)  der Vorzug gegeben werden sollte. In einer Plazebo-kontrollierten randomisierten Phase III Studie konnte nämlich die Wirksamkeit von Sunitinib nach Imatinibversagen eindeutig belegt werden. Auf Grundlage dieser Daten wurde Sunitinib zur Behandlung von Imatinib-resistenten bzw. – intoleranten GIST Patienten zugelassen. Die Effektivität von Sunitinib nach Imatinibversagen wurde zudem bereits zuvor in einer US-amerikanischen Phase II Studie  mit 98 Patienten bestätigt. Die Frage, inwieweit eine Dosissteigerung von Imatinib auf 800mg, nach vorangegangenem Therapieversagen unter 400mg, gegenüber einer Therapie mit Sunitinib überlegen ist, kann derzeit in Ermangelung einer randomisierten Studie nicht beantwortet werden.

Als Ursache für einen Verlust des Ansprechens auf Imatinib (sekundäre Resistenz) finden sich häufig Sekundärmutationen, die bei 67% der Patienten nachgewiesen werden können. Die am häufigsten beobachteten Sekundärmutationen betreffen Exon 13, 14, während jene in Exon 17 und 18 seltener beobachtet werden. Diese Erkenntnis ist insofern von Bedeutung, da sie sowohl von prognostischer als auch von prädiktiver Bedeutung in Hinblick auf das Therapieansprechen ist. Anhand von in vitro Untersuchungen konnte zunächst gezeigt werden, dass GIST-Tumorzellen mit einer Sekundärmutation im Exon 13 oder 14 ausschließlich auf Sunitinib, nicht jedoch auf Imatinib ansprechen. Dagegen sprechen GIST-Tumorzellen mit einer Sekundärmutation im Exon 17 oder 18 auf keine der beiden Tyrosinkinaseinhibitoren an.

Diese Beobachtung wurde zwischenzeitlich für Sunitinib auch klinisch bestätigt. Demnach ist das progressionsfreie Überleben unter Sunitinib bei Patienten mit einer Exon 13 bzw. 14 Sekundärmutation signifikant besser im Vergleich zu jenen Patienten mit Exon 17 bzw. 18 Sekundärmutationen (7.8 vs 2.3 Monate; p=0.0157).

Im Unterschied zur sekundären Resistenz, findet sich bei der sog. primären Resistenz kein Therapieansprechen auf Imatinib während der ersten 180 Tage nach Therapiebeginn. Diese Beobachtung trifft in 14% der Fälle zu. Auffallend ist zudem, dass bei diesen Patienten Sekundärmutationen nur sehr selten beobachtet werden (10%). Da Primärresistenzen auf Imatinib häufig mit Wild-Typ Status bzw. Exon 9 Mutationen assoziiert sind, wäre auch in diesem Fall eine primäre Sunitinibbehandlung in Erwägung zu ziehen, da die Wirksamkeit in diesem Fall umgekehrt proportional zur Wirksamkeit von Imatinib steht. Sunitinib führt bei Patienten mit Exon 9 Mutation bzw. Wild-Typ nach Imatinibversagen zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens gegenüber jener Gruppe mit einer Exon 11 Mutation.

In Zusammenhang mit einer Krankheitsprogression sollte diese jedoch zuvor zweifelsfrei bestätigt werden, da bei der radiologischen Beurteilung sog. „pitfalls“ auftreten können, die eine Progression lediglich vortäuschen. Daher sollte eine radiologische Verlaufsbeurteilung nicht mehr anhand der RECIST Kriterien, sondern anhand der CHOI-Kriterien durchgeführt werden. Letztere berücksichtigen neben der Größenänderung auch gleichzeitig die Dichteänderung der Indikatorläsionen die sich durch die Imatinib-induzierte zystische Umwandlung ergibt. Ebenso von Bedeutung ist die Unterscheidung zwischen lokaler und systemischer Progression. Während bei lokaler und operativ zugänglicher Progression die primär chirurgische Vorgangsweise anzustreben ist, bleibt die systemische Therapieumstellung der fehlenden Möglichkeit eines solchen Eingriffs vorbehalten. Möglichkeiten einer Behandlung nach Versagen von Imatinib und Sunitinib werden gegenwärtig im Rahmen von klinischen Studien geprüft. Neben Nilotinib (Tasigna®), Sorafinib (Nexavar®) zählt vor allem Masatinib zu den vielversprechendsten Substanzen.

Da moderne molekulare Therapien kostenintensiv sind, erhebt sich in diesem Zusammenhang die Frage, ob - im Fall einer Krankheitsstabilisierung - die intermittierende Gabe dem betroffenen Patienten zum Nachteil gereicht. Aus einer französischen Studie (BFR14) zur Beantwortung dieser Frage geht eindeutig hervor, daß die Zeit bis zur Progression durch das Absetzen von Imatinib nach objektivierter Krankheitsstabilisierung – im Vergleich zur kontinuierlichen Gabe - um ein Vielfaches kürzer ist (6 vs 29 Monate). Dabei konnte allerdings auch gezeigt werden, daß die Imatinibsensitivität nach vorübergehender Pausierung erhalten bleibt, wodurch sich letztlich kein Unterschied in Hinblick auf das Gesamtüberleben ergab.

Bleibt zuletzt noch die Beantwortung der Frage einer adjuvanten Therapieindikation. Diese wird gegenwärtig im Rahmen von insgesamt vier internationalen Studien geprüft, wobei die Patientenrekrutierung bei allen Studien bereits abgeschlossen wurde. Erste vielversprechende Ergebnisse brachte die US-amerikanische Studie ACOSOG Z9001. Das Studienprotokoll sah vor, dass Patienten mit einer Tumorgröße ≥3cm postoperativ entweder über ein Jahr nachbeobachtet wurden oder während dieses Zeitraums Imatinib in Standarddosierung (400mg) erhielten. Als primärer Endpunkt wurde das rezidivfreie Überleben gewählt. Das Ergebnis dieser Untersuchung zeigte einen klaren Vorteil zugunsten der Imatinib behandelten Patientengruppe, sofern deren Tumorgröße ≥6cm betrug. Die relativ kurze Beobachtungszeit lässt keine Schlüsse in Hinblick auf das Gesamtüberleben zu. Auf Grundlage dieser Daten wurde Imatinib in den USA und der Schweiz zur adjuvanten Behandlung bereits zugelassen. Mit einer gesamteuropäischen Zulassung ist Mitte des Jahres 2009 zu rechnen.

Inwieweit dieser Vorteil durch die Ergebnisse der anderen Studien bestätigt wird bleibt derzeit offen. Aufgrund der zum Teil erheblichen Unterschiede in den gewählten Studiendesigns wird die Vergleichbarkeit der Daten jedenfalls nur mit Vorbehalt möglich sein.

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